经正规内科治疗无明显效果，包括溃疡持久不愈合，或在维持治疗期症状仍复发，或发生并发症者，称难治性溃疡。胃溃疡经12周治疗而未愈合者，称为顽固性溃疡。这时可尝试增加H2受体拮抗剂剂量，或应用奥美拉唑，后者可使90%的顽固性溃疡愈合。铋剂和抗生素联合治疗可根除HP感染，对某些顽固性溃疡也有一定效果。如果药物治疗失败宜考虑手术治疗。