目前,靶向治疗药物已经得到临床广泛应用。虽然靶向药物与化疗相比不良反应发生率较低,严重程度较轻,但靶向药物导致的一些特殊不良反应已引起临床的广泛关注,特别是心血管不良反应。在2008年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,靶向治疗药物心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。

　　心血管不良反应可以发生于多数靶向药物,包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子(VEGF)有关的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),甚至已经成为一些多靶点药物最常见的不良反应。

　　心血管不良反应主要包括以下4类:高血压、左心室射血分数(LVEF)下降、心肌缺血或心肌梗死(MI)和QT间期延长。对肿瘤科医师来说,熟练掌握靶向治疗药物心血管不良反应的诊断和处理非常重要。老年及伴有心血管疾病的患者较正常患者更易发生心血管不良反应,因此在应用靶向药物时,对这些存在心血管高危因素的患者应特别慎重并进行必要的监控。

　　以下主要从两方面就肾癌靶向治疗药物可能导致的心血管不良反应作一简要介绍:一是各种心血管不良反应的发生情况;二是靶向药物心血管不良反应发生的发生机制。

　　一、心血管不良反应的发生情况

　　1.高血压

　　高血压是抗血管生成抑制剂的共有不良反应。虽然标准的降压药物对此十分有效,但在较少的情况下,贝伐单抗或TKI引起的高血压可能危及患者生命(如恶性高血压),也可能引起对眼、脑、肾和(或)肺的损害。

　　一项荟萃分析表明,使用小剂量(3、5、7.5 mg/kg)贝伐单抗治疗患者的高血压发生率为2.7%~32%,大剂量组(10、15 mg/kg)的发生率为17.6%~36%。对照组仅有1.7%的患者发生3级高血压,然而,在贝伐单抗小剂量组和大剂量组分别有8.7%和16.0%的患者发生了3级高血压。该研究结果表明,贝伐单抗可以显著增加所有级别高血压的发生率。小剂量组发生高血压的相对危险为 3.0(P<0.001), 而大剂量组的相对危险为7.5(P<0.001)。

　　一项舒尼替尼与干扰素对比一线治疗晚期肾癌的临床研究(n=750例)结果显示,舒尼替尼组患者高血压的发生率为24%,而干扰素组仅为1%(P<0.05)。舒尼替尼组患者3级高血压发生率为8%,干扰素组仅为1%(P<0.05)。

　　索拉非尼治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究(TARGET研究)表明,索拉非尼组患者高血压的发生率为17%,而安慰剂组为2%,多数为2级高血压(10% 对1%;P<0.0001)。索拉非尼组3~4级高血压的发生率为4%,而安慰剂组仅为0.4%(P<0.01)。TARGET研究中与药物相关的严重高血压发生率较低(1%对0%)。整个治疗过程中,仅1例患者因高血压而中止治疗。

　　2. LVEF下降或慢性心力衰竭(CHF)

　　美国学者于2007年发表于《柳叶刀》的研究表明,在接受小分子、多靶点TKI抗肿瘤药物舒尼替尼治疗的无伴发心脏病的75例胃肠间质瘤(GIST)患者中,8例(11%)发生心脏不良事件,其中6例(8%)在中位治疗33.6周后发展为NYHA 3~4级充血性心力衰竭。使用获批剂量舒尼替尼的36例患者中分别有10例(28%)和7例(19%)LVEF下降超过10%和15%。该结果提示,临床医师应密切监测使用舒尼替尼治疗患者的心脏功能,一旦发生心脏不良事件,应立即调整剂量、停药或(和)开始心衰治疗。该研究结果一经发表,立即引起医学届对靶向治疗药物心脏毒性的极大关注。

　　2008年2月,美国斯坦福大学研究者在ASCO泌尿生殖高峰论坛上报告,在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的48例患者中,12.5%(6/48例)发展为有症状的3~4级心力衰竭,该研究结果高于既往的报道。

　　2008年ASCO会议上,有学者对已经发表的各类文献进行总结后指出,由靶向药物导致的心脏功能不全发生率不同,其中贝伐单抗为3%,舒尼替尼为19%~28%,索拉非尼为3%。因此研究者指出,靶向治疗药物的心脏毒性不容忽视,应引起临床医师的重视。

　　3.心肌缺血或MI

　　一项回顾性研究结果显示,75例对伊马替尼耐药的患者在接受舒尼替尼治疗后, 2例患者发生了MI。

　　TARGET研究结果显示,索拉非尼的心肌缺血或MI发生率较安慰剂高(2.9%对0.4%),虽然其发生次数的绝对值都很小[索拉非尼组12例(2.9%)对安慰剂组2例(0.4%)],但在临床应用中也需要引起注意。因此,在应用索拉非尼时,临床医师应该注意观察患者的心血管相关症状,出现异常的患者要及时接受心电图检查,如果患者已经发生心肌缺血,要及时减量或停药。服用索拉非尼后发生MI的患者,建议中断治疗,必要时永久停药。

　　4.QT间期延长

　　临床前研究表明,舒尼替尼和其活性代谢物SU012662相互作用于人类eag基因编码的钾通道(HERG K+)。此外,舒尼替尼诱导体外浦肯野纤维动作电位持续时间延长,可诱导猴子QT间期延长。在有关舒尼替尼的TQTS研究中,当药物浓度是治疗浓度的2倍时,即口服剂量为150 mg时,可以观察到QT间期延长。目前美国FDA尚无有关预防舒尼替尼引起QT间期延长的指南。到目前为止,还没有关于索拉非尼可引起QT间期延长的证据。

　　二、靶向药物心血管不良反应的发生机制

　　VEGF对维持正常血压具有重要作用。临床前动物实验和体内实验均表明,VEGF可以调节血压。在一项VEGF缺血治疗的临床研究中,观察到VEGF可使收缩压下降22%。VEGF可诱导内皮细胞释放一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)等物质,促进血管舒张。血管内皮细胞中VEGF受体的下游,磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联对内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的诱导和NO的产生起着重要作用。因此阻止VEGF受体信号将会减少血管舒张剂的产生,从而导致血管阻力和血压升高。血管生成抑制剂阻断MAPK 和AKT通路,导致血管或血管周围细胞的PGI2和NO释放减少,可能直接引起高血压。

　　血管生成抑制剂引起高血压的机制可能不仅仅是因为血管舒张作用减少,也可能是因为抑制血管新生后小动脉数目减少所致。众所周知,毛细血管和动脉密度的不适当下降可能会使外周血管阻力增加,从而导致高血压。近年来研究者发现,索拉非尼引起的高血压主要是由于血管硬化所致,而与体液因素或容积扩张无关。在索拉非尼治疗过程中,高血压与所有调节血压的体液因素如儿茶酚胺和醛固酮的失调没有相关性。这些研究结果进一步支持了“血管生成抑制剂对血压的影响取决于血管本身”这一观点。

　　作用于VEGF信号通路的靶向药物导致的高血压发病率增加促使研究者提出:血压升高可作为VEGF信号通路抑制剂疗效的生物学标志物。这是一种值得前瞻性研究的新型、价廉、容易检测的疗效预测手段。

　　外周血管阻力增加与血容量负荷过重相似,两者均可引起高血压和LVEF下降,而且均发生在充血性心力衰竭之前。因此,高血压与LVEF下降密切相关。研究者确立了VEGF与血管生成的关系。他们研究了血管生成基因治疗的作用,发现表达VEGF和胰岛素样生长因子1(IGF1)的β细胞能够通过增加心脏血管生成改善左室功能。该研究和临床观察均表明,血管生成抑制剂可以使LVEF下降。一项动物实验结果提示,在小鼠动物模型和大鼠心肌细胞培养中,舒尼替尼可导致心肌线粒体损伤和心肌细胞调亡,这可能是舒尼替尼引起LVEF下降和CHF的一种作用机制。

　　血管生成抑制剂引起QT间期延长的确切机制尚不明确,但最合理的假说是:这些药物的三维立体结构独特地作用于HERG K+,导致QT间期延长。引起患者QT间期延长的危险因素包括肿瘤患者遗传性复极化变异,存在合并疾病,患者有潜在疾病或因肿瘤治疗导致QT间期延长等。

　　小结

　　血管生成抑制剂导致心血管不良反应的机制尚不清楚,因此需要开展更多的研究以明确其不良反应的发生机制。随着肿瘤患者生存期的延长以及新型抗肿瘤药物和治疗方法的发展,肿瘤科医师应当关注长期用药(尤其是小分子药物)患者可能出现的不良反应,尤其是心血管方面的不良反应。在使用血管生成抑制剂时,应当监测血压的变化,定期进行心电图和超声心动图检查,当出现不良反应时,应给予积极的处理,以提高患者生活质量,延长患者生存期。